O ano era 1986. O epidemiologista e professor de neurologia David A. Snowdon começava a investir num projeto inusitado: acompanhar centenas de freiras para entender os fatores por trás do envelhecimento e do desenvolvimento de diversos tipos de demência, como o Alzheimer.

Passadas quase quatro décadas, o chamado Nun Study (ou "Estudo das Freiras", em tradução livre) ajudou a desvendar alguns dos principais mecanismos por trás das falhas de memória e do raciocínio — e é celebrado como um "divisor de águas" por especialistas da área.

Essa pesquisa permitiu entender, por exemplo, o papel da reserva cognitiva — e da educação — na prevenção da demência. Ela também ajudou a identificar genes que aumentam o risco de Alzheimer. E ainda descobriu que várias doenças simultâneas podem levar ao apagamento das lembranças no cérebro.

Mas o trabalho não acabou: graças aos avanços na digitalização de documentos e à inteligência artificial, os responsáveis pelo projeto apostam que o Estudo das Freiras ainda vai responder mais perguntas sobre essa enfermidade, que já afeta 55 milhões de pessoas ao redor do mundo.

Conheça a seguir por que esse trabalho prestes a completar 40 anos é tão celebrado por cientistas — e os detalhes do que ele ajudou a entender sobre o Alzheimer.

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Condições únicas e riqueza de detalhes

Snowdon, que hoje está aposentado, conseguiu uma coisa rara: ele convenceu um grupo de freiras católicas enclausuradas da ordem das Irmãs Escolares de Nossa Senhora a participar de um estudo científico.

Mas ele estabeleceu algumas condições para que elas fossem aceitas como voluntárias, como conta um artigo recém-publicado sobre o tema.

A primeira era que as irmãs deveriam fazer exames anuais, para avaliar como estava o estado cognitivo e físico. A segunda era que elas deveriam compartilhar o histórico médico e outros documentos relevantes, como diários ou cartas que escreveram assim que entraram no convento. O terceiro e último ponto: todas deveriam concordar em doar o cérebro após a morte.

No total, 678 freiras toparam o desafio. No início da pesquisa, em 1991, todas estavam com mais de 75 anos e moravam em diferentes conventos da ordem religiosa espalhados por sete cidades dos Estados Unidos. Todas elas já faleceram.

O estudo começou a ser conduzido na Universidade de Minnesota. Depois, foi transferido para a Universidade do Kentucky. Após a aposentadoria de Snowdon, o trabalho voltou à Universidade de Minnesota, passou pela Universidade de Northwestern e agora é realizado no Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas em San Antonio (UT Health San Antonio).

Mas por que avaliar um grupo como esse pode ser tão valioso?

"Esse estudo é um divisor de águas porque ele avalia uma população muito homogênea", responde a médica Sonia Brucki, coordenadora do Grupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento do Hospital das Clínicas de São Paulo.

Ou seja: o Estudo das Freiras reuniu um grupo de mulheres cujo estilo de vida era muito similar.

Todas elas entraram para o convento ainda jovens, entre o fim da adolescência e o início da vida adulta. Além disso, não bebiam, tinham uma dieta parecida, um mesmo nível socioeconômico, um padrão comparável de atividade física e intelectual, acesso aos serviços de saúde…

"Com isso, fica mais fácil evitar possíveis fatores de confusão e ver o impacto de alguns elementos específicos no desenvolvimento da demência, como a educação e o estímulo cognitivo em diferentes fases da vida", complementa Brucki.

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A importância de uma 'poupança' cerebral

Os especialistas consultados pela BBC News Brasil foram unânimes em afirmar que a maior contribuição do Estudo das Freiras está relacionada ao conceito de reserva cognitiva e resiliência.

Lembra que as freiras toparam doar diários e cartas que escreveram?

Um dos requisitos que todas cumpriram ao entrar na ordem religiosa, quando tinham aproximadamente entre 18 e 22 anos, era a de redigir uma redação, em que contavam um pouco da própria história e das motivações que as levaram a adotar o hábito.

Ao analisar esses materiais, os pesquisadores observaram uma relação entre a complexidade das cartas escritas na juventude com a probabilidade de desenvolver demência décadas depois.

Em outras palavras, as autoras de textos mais rebuscados e profundos, com um vocabulário mais extenso e variado — sinais de uma maior habilidade linguística e um nível educacional avançado —, apresentaram um menor risco de Alzheimer na velhice.

Já aquelas que escreveram cartas mais simples e menos densas, com um menor léxico ou ideias mais superficiais, tinham maior probabilidade de sofrer com a doença que afeta a memória e o raciocínio.

Esses achados ajudaram a sedimentar a ideia de reserva cognitiva — uma espécie de "poupança" cerebral que construímos ao longo da vida toda vez que nos engajamos numa atividade que estimula a mente, como ir para a escola, fazer um curso, ler um livro e aprender um novo idioma.

A neurologista Elisa Resende compara esse mecanismo que atua sobre o cérebro ao efeito dos treinos de academia sobre os músculos.

Isso porque as atividades cognitivas fortalecem e criam novas conexões entre os neurônios, conhecidas como sinapses.

Vamos pensar no caso de uma pessoa que fez muita "musculação cerebral" durante a vida e, por isso, construiu ou fortaleceu muitas dessas sinapses entre os neurônios.

"Se ela tiver uma demência, pode até perder algumas dessas conexões e vias, mas ainda terá outros caminhos para fazer tarefas cognitivas relacionadas à memória e ao raciocínio", explica Resende, que é professora da Universidade Federal de Minas Gerais.

"Agora, caso o indivíduo tenha uma baixa reserva cognitiva, ao perder as poucas conexões disponíveis, ele já começa a sentir os efeitos da doença", compara ela, que também atua na Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais.

A diferença aqui está no momento de aparecimento dos sintomas.

Por exemplo: uma pessoa com uma reserva cognitiva grande pode até ter as alterações cerebrais típicas de um quadro demencial a partir dos 60 anos. Mas ela só vai começar a sentir alguma diferença prática, no dia a dia, com o aparecimento de incômodos, uma ou duas décadas mais para frente.

Já um indivíduo com pouca "poupança cerebral" pode ter as mesmas transformações patológicas aos 60 anos. No entanto, sinais como os esquecimentos frequentes vão aparecer mais cedo, em três ou cinco anos.

Em entrevista à BBC News Brasil, a neuropatologista irlandesa Margaret Flanagan apresenta outro conceito importante aqui: a resiliência.

"Normalmente, pessoas com a doença de Alzheimer apresentam o acúmulo das proteínas beta-amiloide e Tau. Diferentes pesquisas mostram que, quando você tem uma certa quantidade dessas substâncias no seu cérebro, há o aparecimento de problemas de memória e demência", contextualiza a especialista, que é a atual responsável pelo Estudo das Freiras na UT Health San Antonio.

"Mas há um grupo específico de pessoas, incluindo algumas das freiras, cuja autópsia cerebral pós-morte revelou muitas placas e emaranhados de beta-amiloide e Tau que são compatíveis com a demência. No entanto, elas tinham a memória intacta, sem nenhum prejuízo cognitivo", conta ela.

Os pesquisadores querem entender se há algum outro fator, além do nível educacional, que ajuda a explicar esses cérebros mais resilientes aos efeitos da demência.

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O papel da genética e a demência 'mista'

Cientistas apontam que o Estudo das Freiras também ajudou a entender mais a fundo a influência do DNA no aparecimento do Alzheimer.

A contribuição foi especialmente relevante para o conhecimento sobre o gene APOE4, que é considerado hoje o fator de risco genético mais importante neste tipo de demência.

"Quem apresenta uma cópia do APOE4 tem um risco até dez vezes maior de desenvolver o Alzheimer. Com duas cópias, esse risco sobe para 15 vezes", estima Resende.

"E o Estudo das Freiras foi muito importante para compreender isso, porque a presença do APOE4 nessas mulheres esteve relacionado ao desenvolvimento de demência nas primeiras avaliações ou durante o acompanhamento", resume Flanagan.

A análise do cérebro após a morte das voluntárias também permitiu saber que o apagamento das memórias e as dificuldades de raciocínio são ainda mais complexos do que o imaginado.

Isso porque muitos dos casos de demência não eram causados por um Alzheimer "puro" — ou seja, marcado exclusivamente pelo acúmulo das proteínas beta-amiloide e Tau.

A maioria das freiras apresentou uma patologia mista: os cérebros delas tinham sinais de Alzheimer, mas também de outros tipos da doença, como a demência vascular (marcada pelo fechamento de vasos sanguíneos que irrigam determinadas regiões do sistema nervoso), a demência frontotemporal, a demência por corpos de Lewy, entre outras.

"Hoje nós sabemos que, quanto mais idoso o paciente, ou mais tardia a manifestação da demência, maior a presença de diversas patologias, que se agregam no cérebro", diz Brucki.

Detalhar essa mistura de diferentes tipos de demência é muito importante, avaliam especialistas, até para pensar em novos métodos de diagnóstico e tratamentos mais efetivos, que considerem essas múltiplas manifestações e alterações que acontecem na cabeça.

"Talvez precisaremos combinar diferentes remédios para tratar esses pacientes", especula Flanagan.

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Os próximos passos

Apesar de o Estudo das Freiras já estar quase com 40 anos de existência, ele parece longe de terminar.

Flanagan destaca que os cientistas trabalham agora para digitalizar "caixas e mais caixas" do acervo de cartas, exames, lâminas de autópsias e fichas médicas de todas as voluntárias.

"Com isso, seremos capazes de usar ferramentas de patologia mais sofisticadas, inclusive com o auxílio da inteligência artificial", vislumbra ela.

A esperança é que essas tecnologias permitam encontrar novas informações e descobertas sobre o Alzheimer a partir desse enorme banco de dados.

Para Brucki, uma das grandes perguntas que carece de respostas tem a ver com o início da demência.

"Por que acontece o depósito de proteínas, como a beta-amiloide e a Tau? Não sabemos como esse processo começa", lembra ela.

Já Resende tem curiosidade de entender a fundo o mecanismo preciso por trás da reserva cognitiva.

"Como isso se traduz em termos biológicos? O que a educação faz no cérebro ao criar essas conexões entre os neurônios? Como isso acontece? E para que?", questiona ela.

Enquanto as respostas para esses e outros mistérios da demência não são conhecidas, Flanagan destaca outra descoberta singela — e um tanto inspiradora — do Estudo das Freiras.

Lembra que quando as irmãs entraram para o convento elas precisavam escrever uma redação autobiográfica?

"Análises observaram que as freiras que adotaram um tom mais otimista, ou seja, olhavam o mundo sob a perspectiva do 'copo meio cheio', desenvolveram menos demência em relação àquelas que tinham uma perspectiva mais negativa ou pessimista", diz a pesquisadora.

"E essas são descobertas muito fascinantes", conclui ela.